春秋戰(zhàn)國時期，先后屬吳國、越國和楚國。

漢高祖六年（前201），置高郵縣。

三國時廢。

晉太康元年（280），復置，屬臨淮郡。

南朝時析置臨澤縣、竹塘、三歸三縣，置廣業(yè)郡，尋改神農郡。

隋開皇初郡廢，并省竹塘、三歸、臨澤三縣入高郵，屬揚州。

唐代屬揚州。

宋開寶四年（971），置高郵軍。

元至元十四年（1277），置高郵路，二十一年改高郵府，屬揚州路。

明洪武元年（1368），改為州，屬揚州府。

1912年，改州為縣。

1949年，屬蘇北行署區(qū)泰州專區(qū)。

1952年，屬江蘇省揚州專區(qū)。

1970年，屬揚州地區(qū)。

1983年3月，劃歸揚州市。

1991年2月，撤縣設高郵市。